DİYALİZ HASTALARINDA ANEMİ

- Kronik böbrek yetmezliğinde anemi sık görülen bir bulgudur. Böbrek fonksiyonlarının gittikçe bozulmasına paralel olarak aneminin derecesi de artar ve SDBY evresinde ciddi boyutlara ulaşır.
- Böbrek fonksiyonlarında azalma başladığı zaman, GFR 60 ml/dk'ya ininceye kadar ort. Hb konsantrasyonu stabil seyretmektedir. Bu durum böbreğin EPO sentez kapasitesini arttırmasına ve EPO'nun aktivitesindeki artmaya bağlıdır. EPO yapımını tetikleyici ana unsur, aneminin neden olduğu hipoksik uyarıdır.
- Kreatinin Klirensi 60 ml/dk'nın altına indikten sonra, serum EPO konsantrasyonu sağlıklı kişilerdekine oranla daha yüksek olmasına rağmen, Hb değerinde düşme başlar.
Kronik böbrek hastalığında anemi sıklığı:
GFR 60 ml/dk/1.73m2…………% 1
GFR 30 ml/dk/1.73m2…………% 9
GFR 15 ml/dk/1.73m2…………% 33-67
Hb değerleri:
Menapoz öncesi kadınlarda .................................................... Hb= 12-16 gr/dl
Erkeklerde ve menapoz sonrası kadınlarda ........................ Hb= 13.5-17.5 gr/dl
KBY hastalarında (kadın ve erkeklerde) ............................ Hb= 11-12 gr/dl
Konjestif kalp yetmezliği olan KBY hastalarında............... Hb= 12-13 gr/dl
Kronik böbrek hastalığındaki aneminin özellikleri:
- EPO yetersizliğine bağlı anemi, morfolojik olarak normokrom normositer anemidir. Üremik hastalarda periferik yaymada çeperi dikensi eritrositler (burrcell) izlenebilir.
- Böbrek yetmezliği olmadan benzer düzeyde anemisi olanlara göre;
. Düzeltilmiş retikülosit sayısı
. Serum eritropoetin düzeyleri
- Demir parametreleri ve kemik iliği normaldir.
KBY hastalarında aneminin derecesine etki eden faktörler:
- KBY'nin süresi
- Üreminin derinliği
- Primer hastalığın nedeni
- İnfeksiyon / İnflamasyon
- Araya giren GİS kanamaları
- Vitamin eksiklikleri
- Diabetes Mellitus
- Nefrektomi
Kronik böbrek hastalarında anemi nedenleri:

- EPO yetersizliği
- Yetersiz diyaliz
- Demir eksikliği
- B12/Folik Asit eksikliği
- Azalmış eritrosit ömrü (70 gün)
- Azalmış kemik iliği fonksiyonu
- İnfeksiyon / İnflamasyon
- Hiperparatiroidizm
- Kan kaybı
- Beslenme bozuklukları
- Hemoliz, Hemoglobinopatiler
- Aluminyum birikimi
KBY hastasında mikrositer anemi nedenleri:
- Demir eksikliği
- Aluminyum birikimi
- Hemoglobinopatiler (talasemi, herediter sideroblastik anemiler)
KBY hastasında makrositer anemi nedenleri:
Makrositik anemi lökopeni ve trombositopeni ile birlikteyse
- Alkolizm
- Vit. B12 eksikliği
- Folik asit eksikliği
ANEMİNİN SONUÇLARI
Semptomlar:
- Aneminin en belirgin semptomları yorgunluk ve dispnedir.
- Kendini iyi hissetme duyusu azalmıştır. Konsantrasyon güçlüğü, sersemlik, uyku bozukluğu, soğuk intoleransı ve baş ağrısı daha az görülen semptomlardır.
- Anemi derinleştikçe, kardiyak debi çarpıntıya ve sıçrayıcı nabza neden olabilecek şekilde artar.
- Sol ventrikül hipertrofisi (SVH) ve egzersiz kapasitesinde azalma görülür.
- İmmun fonksiyon kötüleşir. Algılama ve seksüel fonksiyonlarda azalma görülür.
Fizik muayene:
- Aneminin primer fizik muayene bulgusu solukluktur, en iyi avuç içinde, tırnak yataklarında ve oral mukozada belirlenebilir.
- Prekordiyum üzerinde, artmış kardiyak akıma bağlı sistolik ejeksiyon üfürümü duyulabilir.
ANEMİ DEĞERLENDİRMESİ

Hemoglobin ve/veya hematokrit
Eritrosit indeksleri (MCV, MCHC)
Retikülosit sayımı
Demir parametreleri
- Serum demir
- TDBK
- Serum ferritin
- TSAT (= Fe/TDBK x 100)
- Hipokromik eritrosit yüzdesi
GGK
CRP
Tam bir değerlendirme için,
Serum vit. B12 ve folat
Formül lökosit
Hemoliz testleri
Serum protein elektroforezi
Hemoglobin elektroforezi
Kemik iliği aspirasyonu
Serum aluminyum


ANEMİ TEDAVİSİ
1) Serum Ferritin > 100 mg/L, ideali 200-600 mg/L olmalı.
2) Transferrin Satürasyonu > %20, ideali % 30-40 olmalı.
3) Hipokromik eritrosit sayısı < %10, ideali < %5 olmalı.
4) EPO'ya cevap çabuk olmalı.
5) İv olarak Fe verilmesini takiben (1000 mg) 1-1,5 ay içinde pozitif cevap alınmalıdır.
ERİTROPOETİN TEDAVİSİ
- Anemi için KBY'den başka neden yoksa ve morfolojik olarak normokrom normositik anemi ise, anemi büyük ihtimalle eritropoetin eksikliğine bağlıdır ve EPO tedavisi başlanır.
Eritropoetin nedir?
- Eritropoetin, ~ 39000 Dalton molekül ağırlığında, sialoglikoprotein yapısında bir hormondur.
- Fetal hayatta en önemli yapım yeri karaciğerdir, doğumdan sonra ise % 90 oranında böbreklerde peritubuler kapiller yataktaki interstisyel hücreler tarafından yapılmaktadır.
- Dokuların oksijen ihtiyacı EPO üretimini kontrol etmektedir. Hipoksik bir uyarıyı takiben EPO yapımı uyarılır.
Eritropoetin tedavisinin başlatılması:
- Renal fonksiyon bozukluğu olan non-diabetik hastalarda GFR 30 ml/dk'nın altına, diabetli hastalarda ise 45 ml/dk'nın altına düştüğünde eritropoetin eksikliği başlar.
- HD hastalarının % 20'sinde, iyi beslenme, yeterli diyaliz ve demir depolarının doldurulmasıyla, EPO tedavisi almadan Hb düzeyi 10 mg/dl'nin , hct % 30'un üzerinde seyredebilir.
- Polikistik böbrek hastalarının EPO ihtiyacı daha azdır.
- Epoetin alfa-beta ve darbepoetin ile tedaviye başlamadan önce;

Ferritin ve/veya TSAT değerlerine bakılır.
TSAT < %20 ve/veya ferritin < 100 µg/L ise
öncelikle oral veya iv. demir tedavisine başlanır.
TSAT > %20 ve/veya ferritin > 100 µg/L ve Hb < 10g/dl ise epoetin alfa - beta ve darbepoetin tedavisi başlanabilir.
Tedavide hedef Hb değeri:
- Eritropoetin tedavisi sırasında hedef Hb değeri 11-12 gr/dl olmalıdır.
- Tedavinin amacı, hedef Hb/hct düzeyine 3 ay içinde ulaşmaktır. Hipertansiyon ve konvülziyon riski arttığı için, hematokritte hızlı bir artıştan kaçınılmalıdır.
- Anemi tedavisinde ölçüt olarak Hb değerinin alınması önerilmektedir. Bunun nedeni Hb'in oksijen taşıma kapasitesini direkt vermesidir; hct ise hesaplanmış bir değerdir.
- Ayrıca kan oda ısısında 8 saatten uzun süre bırakıldığında yada buzdolabında 24 saatten uzun süre tutulduğunda hct değeri yanlış bulunur. Hiperglisemi, eritrositlerin ortalama korpusküler hacmini (MCV) arttırarak, hct değerini hatalı bir şekilde artmış gösterir.
Eritropoetin verilme şekli:
- EPO, iv., sc. veya ip. yollardan verilebilir. Ancak sc kullanımda yarılanma ömrü daha uzun olduğu için, daha düşük dozla ve daha az maliyetle tedavi mümkündür. Bu nedenle tüm hastalarda sc yol tercih edilmelidir.
- sc uygulamadan iv uygulamaya geçilirse doz % 50 arttırılır; iv uygulamadan sc uygulamaya geçilirse doz % 30-50 azaltılır.
Eritropoetin başlangıç dozu:
- Epoetin Alfa (Eprex) ve Epoetin Beta (NeoRecormon) için sc. uygulanan 50-150 iu/kg/hft rHuEPO, uygun bir başlama dozudur. Haftada 2-3 doza bölünmelidir.
- Darbepoetin Alfa (Aranesp)'nın yarılanma ömrü daha uzundur. Başlangıç dozu haftada bir kez 0.25-0.75 g/kg'dır. Hb 11 gr/dl civarına gelince doz % 25-50 azaltılır; haftada bir, iki haftada bir ve hatta bazen ayda bir uygulanabilir. iv ve sc aynı dozda verilir.
- Hb < 8 gr/dl olan ciddi anemilerde veya anemiye neden olan başka bir hastalık varlığında, daha yüksek eritropoetin dozuyla tedaviye başlanmalıdır.
Eritropoetin tedavisinin Hb konsantrasyonu ile takibi:
- İlk tedaviyi takiben ve doz ayarlaması sırasında Hb düzeyi 1-2 haftada bir ölçülmelidir.
- Hedef, Hb konsantrasyonunun ayda 1-2 gr/dl yükseltilmesi olmalıdır.
- Hedeflenen Hb konsantrasyonuna ulaşıldıktan ve gerekli eritropoetin dozu belirlendikten sonra, 4-6 haftada bir Hb ölçümü yeterlidir.
Eritropoetin dozunun ayarlanması:
- Tedaviye başladıktan sonra 2-4 haftalık sürede Hb 0,7 gr/dl'den az veya hct % 2'den az yükseldiyse, eritropoetin dozu % 50 arttırılmalıdır.
- Eğer Hb konsantrasyonu ayda 2,5 gr/dl'nin veya hct % 8'in üzerinde arttıysa, doz % 25-50 azaltılmalıdır.
- Hedeflenen idame tedavisindeki Hb değeri 11-12 gr/dl'dir. Hb değeri 11 gr/dl'ye ulaştığında hastanın EPO dozu % 50 azaltılarak idame tedavisine geçilmelidir. Hedef Hb düzeyine ulaşıldıktan sonra 4 hafta arayla Hb ve hct takibi önerilir.
- Doz azaltılıp arttırılırken, ya verilen dozun miktarında değişiklik yapılır yada EPO sc yapılıyorsa dozun sıklığında değişiklik yapılır.
- 300 iu/kg/hft sc. doza çıkılmasına rağmen yanıt alınamıyorsa , hastada dirence yol açan faktörlerin değerlendirilmesi gerekir.
EPO tedavisinin yan etkileri:
1) Hipertansiyon: Hastaların yaklaşık % 33'ünde EPO'ya bağlı hipertansiyon bildirilmiştir. Özellikle yüksek doz EPO kullanılan ve hct değeri hızla yükselen hastalarda görülmektedir. EPO ile ilişkili hipertansiyonun tedavisinde uzun etkili kalsiyum kanal blokerleri çok etkilidir.
2) Konvülziyonlar: Hipertansiyon ile birlikte hematokritin hızlı yükseldiği dönemler sırasında az sayıda hastada ortaya çıkabilmektedir.
3) Greft pıhtılaşması, kanama zamanında kısalma: % 36'dan yüksek hct düzeylerinde görülebilir.
4) Kt/V üzerine etkisi: Plazmanın eritrosit volümüne oranının azalması nedeniyle EPO tedavisi sırasında hct yükseldikçe diyaliz üre klirensi hafifçe azalabilir. Kreatinin klirensi üzerine etkisi ise oldukça fazladır.
5) Hiperfosfatemi: EPO tedavisi esnasında serum fosfor düzeyinin kontrolü daha zor olabilir.
6) Hiperpotasemi: EPO kullanımının ilk dönemlerinde yapılan çalışmalarda bazen görülmüştür.
7) Miyalji ve Flu Like Sendrom: Enjeksiyonu takip eden ilk saatlerde ortaya çıkar ve 8-10 saatte kaybolur, ancak bazen inatçı olabilir.
8) Trombositoz
9) Damar giriş yolu trombozu
10) Nadir olarak konjunktivit, kaşıntı, bel ağrısı, baş ağrısı gibi yan etkiler de bildirilmiştir.
Eritropoetin direnci nedir?
- Yeterli Fe depoları olan hastada, EPO'nun iv. 450 iu/kg/hft veya sc. 300 iu/kg/hft'lık max. dozda 4-6 ay süreyle uygulanmasına rağmen hedef Hb/hct değerlerine ulaşılamaması veya hedef değerin sürdürülememesidir. (NKF-DOQI)
- Sc 300 iu/kg/hft'lık max. EPO dozu ile 12 haftalık sürede en az Hb 2 gr/dl veya hct % 6 artmaz ise EPO direnci vardır denir.
- Genellikle mutlak veya fonksiyonel demir eksikliğine bağlıdır; öncelikle demir tedavisi gözden geçirilmelidir.
- Fe depoları yeterli iken hedef Hb düzeyine ulaşabilmek için gerekli EPO dozu sc. 300 iu/kg/hft'nın üzerindeyse yetersiz diyaliz söz konusu olabilir.
- CRP'nin yüksek olması infeksiyon/inflamasyona bağlı EPO direncinin göstergesi olabilir.
- EPO direnci oluştuğunda diyalizde high-flux membrana geçmek gerekir.
EPO tedavisine azalmış yanıtın nedenleri:

1) Demir eksikliği
2) Sekonder hiperparatiroidizm
3) İnfeksiyon / İnflamasyon
4) Yetersiz diyaliz
5) Aluminyum intoksikasyonu
6) Kanama
7) ACE inhibitörleri
8) Serum albumini
9) Karnitin eksikliği
10) Vit. B12 ve Folik Asit eksikliği
11) Hemoliz
12) Hematolojik maligniteler
13) Miyelodisplastik sendromlar
14) Diyalizat suyunda Kloramin varlığı
15) Anti-Eritropoetin antikor bulunması
16) Rejekte olmuş böbreğin çıkarılmaması
17) Kemik iliğinin yetersiz cevabı
18) İlaç teminindeki aksaklıklar
19) Sosyo-ekonomik problemler
1) Demir eksikliği:
* EPO tedavisine yetersiz yanıtın en önemli nedeni demir eksikliğidir.
* Hemodiyaliz hastalarında demir eksikliğinin nedenleri:
Demir depolarının tükenmesi
Kronik kan kaybı
- Her hemodiyaliz seansında diyaliz setlerinde ve filtrede bir miktar kan kalması
- Laboratuar incelemeleri için kan alınması
- Damar giriş yerinden kaza ile kanamalar
- Cerrahi kan kaybı
- Gastrointestinal gizli kanamalar
* Diyetteki demirin emiliminde azalma
- Üremik barsakta demir emilimi azalmıştır.
- Fosfor bağlayıcılar demir emilimini önler.
- H2 blokerleri, proton pompa inhibitörleri ve fonksiyonel aklorhidri demir emilimini bozar.
* Demir ihtiyacının artması
- Retiküloendotelyal blokaj: Düşük dereceli kronik inflamasyon varlığı, demirin depolanma yerlerinden salınımında bozukluğa yol açabilir.
- Fonksiyonel demir eksikliği: EPO'nun injeksiyonu sonrası eritropoez oranındaki artış, büyük miktarda ani demir ihtiyacına yol açar. Bu durumda, normal demir depolarının varlığında bile demir eksikliği oluşabilir. Bu olay ''fonksiyonel demir eksikliği'' olarak tanımlanır ve klinik olarak normal veya artmış serum ferritin konsantrasyonuna rağmen transferrin satürasyonunun düşük olması ile farkedilebilir.
Tanı:
- Demirle ilgili testler daima iv demir verildikten 2 hafta sonra yapılmalıdır. Yapılan çalışmalarda, sık kullanılan serum demir testlerinin sadece transferrine bağlı demiri ölçmediği, ayrıca ilaca bağlı demiri de ölçtüğü bulunmuştur. Bu nedenle bu testler, iv. demir dozundan sonra 2 tam hafta geçmedikçe transferrin satürasyonunu anlamlı olarak yüksek gösterebilirler.
- Ferritin ve TSAT, Fe durumunu ölçmek için en yaygın kullanılan testlerdir. EPO'ya duyarlı olan hastalarda ferritin < 100 ng/ml veya TSAT < %20 olduğunda, EPO'ya dirençli hastalarda ferritin < 300 ng/ml veya TSAT < %30 olduğunda demir tedavisi yoğunlaştırılmalıdır.

Tedavi:
- Hemodiyaliz hastalarında düzenli olarak parenteral demir kullanılması, daha yüksek hematokrit düzeyleri ve daha az EPO dozu gereksinimi sağlar.
- Diyaliz uygulanan tüm hastalar, demir yüklenmesi olmadıkça (ferritin > 800 ng/ml olması) demir takviyesine gerek duyarlar.
- Hastanın Hb değerini 1 gr/dl yükseltmek için gerekli Fe 2-2,5 mg/kg'dır.
- Hemodiyalizde hastanın aylık demir kaybı yaklaşık 80-100 mg'dır.
Oral demir:
- NKF-DOQI kılavuzları, çoğu HD hastasının düzenli iv. demir tedavisine ihtiyaç duyacağını vurgulamasına rağmen, başlangıç tedavisi olarak oral demir kullanılabileceğini belirtmektedir.
- Oral demir preparatları; ferrus sülfat (Ferrosanol), ferrus fumarat (Vifer), ferrus glukonat (Ferrovital), ferrus laktat (Ferrum Hausmann)'tır. Erişkin hastaya 200 mg/gün elementer demir, günde 2-3 bölünmüş dozda verilmelidir.
- Oral demir, ideal olarak etkinliği arttırmak için öğünlerden 1 saat önce alınmalıdır.
- Demir, duodenum ve proksimal jejunumdan emilir.
- Konstipasyon, dispepsi, şişkinlik gibi yan etkiler yapabilir.
İntravenöz demir:
- Yaygın olarak kullanılan preparatlar; demir sükroz (Venofer), demir dekstran (Cosmofer), demir sorbitex (Jektofer) ve demir glukonat'tır.
- Demir preparatlarını 200 ml SF içinde sulandırmak ve hemodiyaliz tedavisi sırasında 2 saatin üzerinde iv. infüzyonla vermek uygun bir yaklaşımdır.
TSAT < % 20, Ferritin < 100 ng/ml Ò her HD seansında (8-10 doz) 100-125 mg iv. Fe verilir.
TSAT > % 20, Ferritin > 100 ng/ml Ò haftada bir 100-125 mg iv. Fe verilir.
TSAT > % 50, Ferritin > 800 ng/ml Ò 3 ay süreyle iv. Fe tedavisine ara verilir.
- Demir idame dozu 25-100 mg/hft'dır.
- EPO ile tedavi edilen hasta, Hb < 11 gr/dl, Fe verilen Ò Her ay Ferritin/TSAT bakılır.
- EPO ile tedavi edilen hasta, Hb < 11 gr/dl, Fe verilmeyen Ò 3 ayda bir Ferritin/TSAT bakılır.
- EPO ile tedavi edilen hasta, Hb 11-12 gr/dl Ò 3 ayda bir Ferritin/TSAT bakılır.
- EPO ile tedavi edilmeyen hasta, Hb stabil, Ferritin ? 100 ng/ml, TSAT ? % 20 Ò 3-6 ayda bir Ferritin/TSAT bakılır.
- Düzenli bir şekilde iv. demir uygulanması, infeksiyona bağlı mortalite riskini arttırmaktadır.
- Demir dekstran bazen ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açar. Demir glukonat ve sükroz ile de reaksiyonlar oluşur, ancak ağır reaksiyonlar demir dekstrana göre çok daha az görülür.
2) Sekonder Hiperparatiroidizm:
- Direncin derecesi çoğunlukla kemik iliği fibrozunun miktarına bağlıdır.
- iPTH düzeyleri artmış olan EPO'ya dirençli bir hastada hiperparatiroidizm tedavisinin yoğunlaştırılması gerekir.
3) İnfeksiyon:
- İnfeksiyon sırasında sitokinlerin salınımı EPO'ya karşı azalmış bir kemik iliği yanıtına yol açar.
- Açıklanamayan bir EPO direnci olan hastalarda gizli bir infeksiyon için araştırma yapılmalıdır.
- Eğer infeksiyon varsa, daha yüksek dozlarda EPO verilmesi, geçici direncin üstesinden gelmede kısmen etkili olabilir.
4) İnflamasyon:
- Diyaliz hastalarında inflamatuar durumlar bazen gizlidir veya diyaliz tedavisinin biyoinkompatibilitesine bağlıdır.
- CRP (C-Reaktif Protein), inflamasyonun neden olduğu EPO'ya yanıt azlığını önceden belirleyebilmek açısından değerli bir testtir.
5) Yetersiz diyaliz:
- Hemodiyalizin yeterliliği ile EPO'ya yanıt arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.
- EPO direnci ortaya çıktığında diyaliz yoğunluğunu optimuma getirebilmek (ve high flux membrana geçmek) önemlidir.
6) Aluminyum intoksikasyonu:
- Aluminyumun eritropoez üzerindeki etkisi, bozulmuş demir kullanımı ile ilişkili mikrositik anemidir.
- Demir eksikliği olan hastalarda, intestinal aluminyum emilimi anlamlı olarak artmıştır.
7) Kanama:
- GİS kanamalarında olduğu gibi kanama bazen gizlidir.
- Sıklıkla kanama, cerrahi uygulanan hastalarda, menstrüasyon gören kadınlarda veya vasküler giriş yerinden oluşan kanamalarda olduğu gibi belirgindir.
- Açıklanamayan bir EPO direnci olduğunda her 3-6 ayda bir gaytada gizli kan testi yapılmalıdır.
8) ACE inhibitörleri:
- ACE inhibitörleri, KBY hastalarında veya renal transplantasyon sonrasında EPO üretimini azaltabilirler.
DİĞER TEDAVİLER
Androjen Tedavisi
- SDBY hastalarında EPO dönemi öncesinde anemi tedavisi için androjenler kullanılmaktaydı.
- 50 yaş üstü erkek hemodiyaliz hastalarında yapılan bir çalışmada, Nandrolon Dekanoat'ın (haftada 200 mg im.), diğer hasta populasyonlarında EPO ile uyarılana eşit derecede bir hematokrit artışına yol açtığı bulunmuştur.
- Ayrıca androjenle, EPO tedavisine göre daha az bir hipertansif etki ve serum albumini ve kuru ağırlıktaki bir artışla ölçülen yararlı bir anabolik etki görülmüştür.
- Serum trigliseridlerindeki artış dışında anlamlı yan etkiler görülmemiştir.
- EPO'ya yanıt vermeyen yaşlı erkeklerde nandrolon kullanmak akılcı bir yaklaşım gibi görünmektedir.
Eritrosit Transfüzyonları
- Semptomlar gösteren derin anemisi olan hastalarda uygulanmalıdır.
Karnitin
- Karnitin'in EPO'ya yanıtı arttırabileceği öne sürülmüştür.
Askorbik Asid (Vit. C)
- iv. verilen askorbik asidin, serum ferritini > 500 ng/ml olan hastalarda EPO direncini düzelttiği bildirilmiştir.
- C vitamininin, gastrointestinal sistemden demir emilimini arttırdığı, dokulardaki demir depolarını mobilize ettiği, eritrositin demir kullanımını arttırdığı düşünülmektedir.
- Vit. C, EPO ile sinerjik etki gösterir.
- Yüksek dozlarda uzun süre kullanılırsa oksalat depolanması riski vardır.
HEMOSİDEROZ
- Aşırı demir birikimidir. Ferritin > 1000 mcg/L'dir.
- Hepatomegali, hepatik fibrozis, karaciğer enzimlerinin yükselmesi, kalp yetmezliği, supraventriküler aritmi, miyopati, artropati, bozulmuş glukoz tolerans testi, hipofiz fonksiyon bozukluğu ve gonadal yetmezlik olur.
- Tedavi: Demir tedavisi kesilir. Flebotomi, EPO kullanımı, DFO kullanımı gerekir.